Avec l’âge, les tissus humains voient leur capacité de régénération diminuer et des pathologies associées au vieillissement s’installent. Une cellule devient sénescente lorsque des dommages se développent dans une cellule saine et persistent. La cellule est alors exposée à un stress prolongé ; et par un mécanisme indépendant de p16Ink4a et p21Cip2, des modifications moléculaires irréversibles vont entraîner un arrêt permanent du cycle cellulaire.

Ce phénomène est fréquemment retrouvé dans les pathologies associées au vieillissement. C’est pour cela que l’auteur de cette revue fait l’état des connaissances actuelles sur la sénescence, en lien avec le vieillissement, et les voies thérapeutiques envisageables afin de limiter ce phénomène.

Lorsque les cellules entrent en sénescence, elles développent un profil de sécrétion appelé « phénotype de sécrétion associé à la sénescence » (SASP). Ce profil contient notamment des protéines connues pour leur rôle dans le vieillissement et ses pathologies telles que : les métalloprotéases (MMP3), des facteurs de croissance, des chimiokines (CCL2 et CCL11) et des interleukines (IL1, IL6, IL8). La sécrétion de ces facteurs SASP peut également modifier l’environnement cellulaire en agissant sur les cellules voisines et contribuer au phénomène connu de « inflamm-aging ». Mais l’auteur de cette revue pose la question suivante : cette sénescence des cellules est-elle une cause ou une conséquence du vieillissement ? Des études murines ont pu montrer qu’une semi-élimination génétique de la sénescence des cellules  permet de ralentir le vieillissement. La sénescence cellulaire serait donc une cause de vieillissement plutôt qu’une conséquence de celui-ci. A ce stade de connaissance, la question deuxième posée est donc : pouvons-nous cibler cette sénescence des cellules ? Comment ? Et quelles en seraient les conséquences ? L’auteur rapporte deux méthodes utilisées pour éliminer les cellules sénescentes : traitement par quercetin/dasatinib ou par des inhibiteurs de cellules B de lymphomes (ABT-263/ABT-737). Les résultats de ces approches restent limités étant donné leur faible sélectivité (effet sur cellules non sénescentes), et leur toxicité en dehors de leur cible. Il est donc nécessaire de poursuivre les recherches afin de mieux comprendre le phénomène de sénescence cellulaire et pouvoir cibler de manière plus sélective les cellules sénescentes délétères à l’organisme.

Dans ce contexte, l’auteur indique que les molécules thérapeutiques les plus intéressantes sont celles qui permettent à la fois de cibler la sénescence cellulaire mais aussi de stimuler la régénération. Les protéines de la famille FOX (Forkhead box) semblent être un choix pertinent. Les FOXOs sont d’importants inhibiteurs du cycle cellulaire. Des études ont déjà montré l’implication des FOXOs dans la longévité des nématodes, mouches et mammifères. Avec p53 ; ils activent le gène p21Cip1, qui est retrouvé augmenté dans le phénomène de sénescence et qui est responsable de l’arrêt du cycle cellulaire. Cibler les FOXOs et p53 permettrait donc d’éviter ces phénomènes. Pour cela il faut développer des molécules capables de pénétrer les cellules sénescentes (CPPs : peptides pénétrant les cellules) afin d’atteindre directement leur cible FOXO ou p53 dans les cellules délétères.

Cette revue montre bien que cibler les cellules sénescence pourrait être une approche possible et intéressante afin de limiter le vieillissement et ses pathologies associées. Cependant, les recherches doivent encore être poursuivies. Elles permettront de déterminer dans quelle mesure cibler les cellules sénescentes peut influencer la réparation tissulaire, et quelles toxicités pourraient être limitantes.

Référence : de Keizer, P.L.J. (2017). The Fountain of Youth by Targeting Senescent Cells? Trends Mol. Med. 23, 6–17.