EMERGE (1 638 patients)  et ENGAGE (1 647 patients) étaient 2 études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, et en groupes parallèles, contrôlées vs placebo,  destinées à évaluer l’efficacité et la tolérance de deux dosages d’aducanumab. Ces études ont été arrêtées le 21 mars 2019 à la suite des résultats d’une analyse de futilité prévue, basée sur des données préliminaires et limitées. L’analyse de futilité a été conduite à partir des données disponibles au 26 décembre 2018 concernant 1 748 patients ayant atteint les 18 mois de suivi et suggérait que le critère principal des deux études aurait peu de chance d’être atteint sur la durée totale de l’étude.

Les analyses de futilité sont fréquentes dans les grands essais cliniques et utilisent des modèles statistiques pour tenter de prédire l’issue des études sur la base d’hypothèses et de critères pré-spécifiés.

A la suite de l’arrêt des études EMERGE et ENGAGE, des données complémentaires ont été colligées, augmentant ainsi le total des données disponibles portant sur 3 285 patients, dont 2 066 patients ayant terminé les 18 mois de traitement prévus au protocole. Une nouvelle analyse approfondie, incluant ces données complémentaires, a démontré un résultat différent de celui suggéré par l’analyse de futilité. En particulier, cette nouvelle analyse a montré que le critère principal d’EMERGE était statistiquement significatif (p=0,01). Nous estimons également qu’un sous-groupe provenant de l’étude ENGAGE corrobore ces résultats, malgré le fait que le critère principal de l’étude ENGAGE n’ait pas été atteint.

Biogen a consulté des experts externes et la FDA sur ces résultats et leurs implications.

  • Dans l’étude EMERGE, dont le critère principal a été atteint dans cette nouvelle analyse, les patients traités par l’aducanumab à dose élevée ont présenté une réduction significative du déclin de leur fonction cognitive de l’inclusion à la 78ème semaine, sur le score CDR-SB (-23% vs placebo, p=0,01),
  • Dans l’étude EMERGE, les patients traités par l’aducanumab à dose élevé ont aussi présenté une réduction du déclin clinique mesuré par les critères secondaires : le MMSE (Mini-Mental State Examination ; -15% vs placebo, p=0,06), l’ADAS-Cog (AD Assessment Scale-Cognitive Subscale 13 items ; -27% vs placebo, p=0,01), et l’ADCS-ADL-MCI (AD Coopertaive Study-Activities of Daily Living Inventory Mild Cognitive Impairment version ; -40% vs placebo, p=0,001),
  • L’imagerie a démontré dans l’étude EMERGE que les plaques amyloïdes ont diminué avec la faible et la dose élevée de l’aducanumab vs placebo aux semaines 26 et 78 (p<0,001). Les données additionnelles sur les biomarqueurs portant sur les dosages de la protéine tau dans le liquide céphalo-rachidien ont confirmé ces résultats cliniques,
  • Nous estimons que les données d’un sous-groupe de patients dans l’étude ENGAGE ayant reçu une dose élevée de l’aducanumab pendant une période suffisante corroborent les résultats d’EMERGE,
  • Dans les deux études, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des ARIA-E (Amyloid-related imaging abnomalities-edema) et des céphalées. La majorité des patients avec des ARIA-E étaient asymptomatiques, et les épisodes d’ARIA-E ont spontanément régressé en 4 à 16 semaines, généralement sans séquelle clinique à long-terme.