Avis d’un groupe de travail sur les biomarqueurs TAME (Targeting Aging with MEtformin).

(Justice et al., 2018)

TAME (Targeting Aging with MEtformin) est un essai clinique randomisé proposant d’utiliser la Metformine pour modifier les voies de vieillissement et ralentir le déclin fonctionnel lié à l’âge. Il consiste à évaluer si la metformine permet de prévenir ou retarder l’incidence de maladies chroniques liées à l’âge, d’aider à maintenir les fonctions de la personne âgée, d’influencer les marqueurs biologiques du vieillissement. Les biomarqueurs sont des outils utiles permettant d’évaluer précocement si l’intervention affecte la biologie du vieillissement, avant l’apparition d’évènements cliniques notables.  Cependant, il n’existe pas de standard de biomarqueurs du vieillissement pour les essais cliniques. Les auteurs soulignent qu’une modification de valeur d’un biomarqueur doit être systématiquement liée à une évolution du risque de mortalité, de maladie ou de résultats fonctionnels. Cela nécessite donc un examen précis de la population recrutée (notamment l’âge, le sexe, les comorbidités, l’utilisation concomitante de médicaments).

Les auteurs de cette revue ont donc recensé 258 biomarqueurs candidats répondant à la fois à la définition d’un biomarqueur et pouvant être utilisé dans un essai clinique de médicament.  Parmi les 258 biomarqueurs pré-sélectionnés, 106 ont été exclus soit parce qu’ils ne répondaient pas à la définition de biomarqueurs sanguins (dosables dans le sang) ou biochimiques ; soit parce qu’ils avaient une faisabilité trop faible. Les 86 biomarqueurs restants ont ensuite été classés en fonction de leur fréquence d’apparition dans la littérature pondérée selon leur utilité de surveillance de l’évolution de la maladie et l’opinion des experts de la revue, afin de n’en sélectionner que 20. Enfin, ils ont utilisé les critères suivants pour affiner leur choix : 1) Fiabilité et faisabilité des mesures ; 2) Pertinence ; 3) Capacité robuste et cohérente pour prédire les causes de mortalité, les résultats cliniques et fonctionnels ; 4) Réactivité face à l’intervention.

Les biomarqueurs sanguins retenus sont : IL-6, TNFα-receptor I or II, CRP, GDF15, insulin, IGF1, cystatin C, NT-proBNP, and hemoglobinA1c.

–           L’IL-6  (interleukine 6), la CRP (protéine C réactive), leTNFRII (récepteur au TNF de type II) permettent d’évaluer l’inflammation et la signalisation inter-cellulaire. Leur concentration sanguine augmente en parallèle de la réponse inflammatoire.

–           Le GDF15 (growth differentiation factor 15) est un marqueur de la réponse au stress. Il est augmenté en cas de dysfonction mitochondriale.

–           L’insuline et l’IGF-1 (insulin-like growth factor-1) sont des signaux de nutriments. Des perturbations des voies de signalisation de l’insuline et de l’IGF-1 ont été montrées comme impliquées dansla longévité, lors d’expériences animales.

–           La cystatine-C permet de suivre le vieillissement rénal.

–           La NT-pro-BNP permet quant à lui d’évaluer le système cardiovasculaire. Une augmentation du biomarqueur NT-pro-BNP est un témoin d’insuffisance cardiaque.

–           L’HGBA1c (hémoglobine A1c) permet de suivre l’âge métabolique. Cette hémoglobine glyquée est un reflet de la glycémie. Une élévation de son taux traduit un mauvais contrôle glycémique.

Enfin, des marqueurs épigénétiques, transcriptomiques, protéomiques et protéostatiques pourraient également être utilisé pour mieux évaluer tous les processus multifactoriels sous-jacent au vieillissement. Cette revue a permis de définir un cadre pour sélectionner des biomarqueurs pertinents pour un essai clinique tel que TAME.

Réf : Justice, J.N., Ferrucci, L., Newman, A.B., Aroda, V.R., Bahnson, J.L., Divers, J., Espeland, M.A., Marcovina, S., Pollak, M.N., Kritchevsky, S.B., et al. (2018). A framework for selection of blood-based biomarkers for geroscience-guided clinical trials: report from the TAME Biomarkers Workgroup. GeroScience 40, 419–436.