Au cours du vieillissement, l’organisme perd en fonctionnalité et la capacité de régénération des tissus diminue. Apparait également la sénescence cellulaire qui est caractérisée par un arrêt du cycle cellulaire. Ce phénomène de sénescence est une caractéristique du vieillissement. Cibler ces cellules sénescentes de façon à les éliminer pourrait être une approche thérapeutique prometteuse afin de diminuer les troubles liés au vieillissement.
Les auteurs de cette revue ont recensé les techniques potentiellement utilisables pour identifier in vivo les cellules sénescentes, ainsi que les sénolytiques existants (molécules de petites tailles pouvant cibler les cellules sénescentes).
D’après les auteurs de cette revue, les cellules sénescentes sont des cibles thérapeutiques attractives. L’accumulation des cellules sénescentes provient notamment de l’augmentation de survie de ces cellules. Ciblerles voies de « pro-survie » permettraient donc de diminuer la sénescence. Ces voies impliquent : la famille de protéines BCL-2, les voies p53 ou PI3K/AKT. Parmi les molécules disponibles pour cibler ces voies, Marta Paez-Ribes et al citent le Navitoclax (ABT-263) un inhibiteur de BCL-2, déjà validé par des études ex-vivo et in-vivo sur un modèle de souris âgées. Une autre stratégie thérapeutique exposée dans cette revue, serait la combinaison de médicaments sénolytiques tels que : le dasatinib et la quercetine flavonoïde. D’autres molécules intéressantes ciblent les voies p53 (FOXO4-DRI), et PI3K/AKT (inhibiteurs de HSP90).
Cependant, ces molécules inhibent le processus général de sénescence, dans tous les organes, alors qu’une stratégie plus bénéfique serait de cibler sélectivement certaines cellules sénescentes. Dans cette optique, des molécules ont été développées, inhibant l’activation de NF-κB, voie impliquée dans le SASP (Phénotype sécrétoire associé à la senescence): la rapamycine inhibant la voie mTor ; des inhibiteurs de la voie MAPKinase ; Nutlin-3a stabilisant la voie p53 ; ou encore la metformine qui inhibe la translocation nucléaire de NF-κB.
D’autres interventions innovantes seraient d’utiliser l’immunothérapie. En effet, la clairance des cellules sénescentes est réalisée par les lymphocytes T CD4+ et les monocytes/macrophages, et les cellules NK. Ce processus immunologique peut être stimulé par l’injection de polyI:C, et d’interféron-γ. Cette stratégie permettrait de potentialiser le système immunitaire du patient pour cibler les cellules sénescentes.
D’autres études ont montré que la sénescence cellulaire pourrait être réversible. Une dernière stratégie thérapeutique exposée par les auteurs de la revue, seraient donc de réactiver l’activité de la télomérase, enzyme défective au cours de la sénescence.
Concernant les techniques de visualisation des cellules sénescentes, des nouvelles sondes ont été développées. Ces sondes pourraient être utilisées pour le diagnostic médical ainsi que pour le suivi médical (accumulation ou élimination des cellules sénescentes suite à un traitement). La plupart de ces sondes fluorescentes reconnaissent l’activité β-galactosidase présente au niveau des cellules sénescentes, c’est le cas des sondes AHGa et HMFRed-β-gal. Cependant, ces sondes sont actuellement encore peu pénétrantes au niveau des différents organes et des études supplémentaires dans ce domaine sont nécessaires.
Enfin, les nanoparticules pourraient également être des outils de diagnostic et de thérapie intéressants. Effectivement, elles ont l’avantage d’avoir une bonne spécificité dans le ciblage cellulaire et une capacité d’encapsulation adaptées au ciblage des cellules sénescentes.
En conclusion, grâce aux nouvelles techniques développées récemment, cibler les cellules sénescentes pourrait permettre de suivre l’évolution de la sénescence mais aussi limiter et améliorer les troubles associés au vieillissement telles que les maladies liées à l’avance en age : Alzheimer, cancer, ostéoporose…. Cependant, d’autres défis devront être réalisés pour optimiser ces stratégies thérapeutiques visant la sénescence cellulaire.
Ref : Paez-Ribes M, González-Gualda E, Doherty GJ, Muñoz-Espín D. Targeting senescent cells in translational medicine. EMBO Mol Med. 2019;11(12):e10234. doi:10.15252/emmm.201810234.