Afin de promouvoir une longévité en bonne santé, l’OMS a développé le programme ICOPE (Integrated Care for Older Persons) axé sur les domaines cliniques de la capacité intrinsèque (CI). Bien que la perte de fonction se manifeste relativement tard dans la vie, elle est précédée par des modifications liées à l’âge au niveau physiologique et en encore en amont, au niveau moléculaire. Du point de vue de la géroscience, les mécanismes biologiques du vieillissement à l’origine du déclin de la capacité intrinsèque demeurent inconnus.
Notre objectif était d’évaluer si l’accélération du vieillissement épigénétique et inflammatoire, représentant respectivement deux caractéristiques essentielles des processus de vieillissement – les altérations épigénétiques et l’inflammation systémique liée à l’âge – sont associés à une perte de fonction. Méthode: 971 participants issus de la cohorte translationnelle humaine INSPIRE-T (âge : 20-102 ans ; âge moyen (SD) : 60,1 (18,8) ans ; 62,1 % de femmes ; 73,9 % ayant un niveau d’éducation universitaire) ont été inclus dans notre étude transversale. L’accélération du vieillissement biologique a été estimée à partir des résidus d’une régression linéaire entre l’âge épigénétique (ou inflammatoire systémique) et l’âge chronologique. L’âge épigénétique a été calculé à l’aide des horloges de méthylation de l’ADN (DNAm) de première génération (Horvath pan-tissu (1) ; Horvath skin-blood (2) ; Hannum (3)) et de deuxième génération (PhenoAge (4) ; GrimAge (5)). L’âge inflammatoire systémique a été calculé à l’aide d’une horloge inflammatoire (iAge) (6) dérivée de cytokines. La capacité intrinsèque globale (CI) a été opérationnalisée en utilisant les 5 domaines définis par l’OMS : cognition (Mini Mental State Examination), mobilité (Short Physical Performance Battery), psychologie (Patient Health Questionnaire-9), vitalité (force de préhension) et sensoriel (vision : échelle visuelle simplifiée de l’OMS et audition : test de chuchotement). Chaque mesure de domaine a été retransformée sur une échelle de 0 à 100 points, une valeur plus élevée indiquant de meilleures performances. Des modèles de régression linéaire ont été utilisés pour les analyses statistiques.
Résultats: Dans les modèles non ajustés, contrairement aux autres prédicteurs DNAm, l’accélération du vieillissement épigénétique (GrimAge) était associée à des scores plus faibles de capacité intrinsèque (CI) globale (β = -0,20 ; IC 95 % [-0,36 ; -0,03] ; p<0,02). Après ajustement sur l’âge chronologique, le sexe et le niveau d’éducation, des résultats similaires ont été observés (β = -0,26 ; IC 95 % [-0,39 ; -0,13] ; p<0,001). Des ajustements supplémentaires sur l’IMC, la multimorbidité et l’activité physique (p<0,001) ont confirmé la robustesse de ces résultats. De façon intéressante, l’accélération du vieillissement épigénétique était particulièrement associée à une diminution de la mobilité (β = -0,33 ; IC 95 % [-0,53 ; -0,13] ; p<0,01) et à une altération sensorielle (β = -0,48 ; IC 95 % [-0,87 ; -0,09] ; p<0,02) dans les modèles non ajustés. L’effet délétère du vieillissement épigénétique sur la mobilité est resté significatif dans les modèles ajustés (p<0,001). L’accélération du vieillissement inflammatoire n’était pas associée à la CI (β = -0,05 ; IC 95 % [-0,12 ; 0,02] ; p=0,16).
Conclusion: Nos résultats soulignent le rôle potentiel des altérations épigénétiques dans la diminution de la CI associée à l’âge, avec un aspect marqué sur la perte de mobilité. Des études longitudinales sont nécessaires pour confirmer l’impact à long terme du vieillissement biologique sur la perte de fonction et sa valeur prédictive par rapport à l’âge chronologique. Avec la réduction des coûts des analyses de méthylation de l’ADN à partir de prélèvements sanguins, nos résultats pourraient ouvrir la voie à une identification moléculaire précoce des individus à risque, permettant des interventions de médecine personnalisée pour promouvoir une longévité en bonne santé.
Mots-clés: Capacité intrinsèque; ICOPE; vieillissement biologique ; horloges épigénétiques ; horloge inflammatoire ; épidémiologie. Conflits d’intérêt: Absence de conflits d’intérêt. Références: 1. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14(10):R115. doi: 10.1186/gb-2013-14-10-r115. Erratum in: Genome Biol. 2015 May 13;16:96. doi: 10.1186/s13059-015-0649-6. PMID: 24138928; PMCID: PMC4015143. 2. Horvath S, Oshima J, Martin GM, Lu AT, Quach A, Cohen H, Felton S, Matsuyama M, Lowe D, Kabacik S, Wilson JG, Reiner AP, Maierhofer A, Flunkert J, Aviv A, Hou L, Baccarelli AA, Li Y, Stewart JD, Whitsel EA, Ferrucci L, Matsuyama S, Raj K. Epigenetic clock for skin and blood cells applied to Hutchinson Gilford Progeria Syndrome and ex vivo studies. Aging (Albany NY). 2018 Jul 26;10(7):1758-1775. doi: 10.18632/aging.101508. PMID: 30048243; PMCID: PMC6075434. 3. Hannum G, Guinney J, Zhao L, Zhang L, Hughes G, Sadda S, Klotzle B, Bibikova M, Fan JB, Gao Y, Deconde R, Chen M, Rajapakse I, Friend S, Ideker T, Zhang K. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Mol Cell. 2013 Jan 24;49(2):359-367. doi: 10.1016/j.molcel.2012.10.016. Epub 2012 Nov 21. PMID: 23177740; PMCID: PMC3780611. 4. Levine ME, Lu AT, Quach A, Chen BH, Assimes TL, Bandinelli S, Hou L, Baccarelli AA, Stewart JD, Li Y, Whitsel EA, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Lohman K, Liu Y, Ferrucci L, Horvath S. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018 Apr 18;10(4):573-591. doi: 10.18632/aging.101414. PMID: 29676998; PMCID: PMC5940111. 5. Lu AT, Quach A, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Raj K, Hou L, Baccarelli AA, Li Y, Stewart JD, Whitsel EA, Assimes TL, Ferrucci L, Horvath S. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019 Jan 21;11(2):303-327. doi: 10.18632/aging.101684. PMID: 30669119; PMCID: PMC6366976. 6. Sayed N, Huang Y, Nguyen K, Krejciova-Rajaniemi Z, Grawe AP, Gao T, Tibshirani R, Hastie T, Alpert A, Cui L, Kuznetsova T, Rosenberg-Hasson Y, Ostan R, Monti D, Lehallier B, Shen-Orr SS, Maecker HT, Dekker CL, Wyss-Coray T, Franceschi C, Jojic V, Haddad F, Montoya JG, Wu JC, Davis MM, Furman D. An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nat Aging. 2021 Jul;1:598-615. doi: 10.1038/s43587-021-00082-y. Epub 2021 Jul 12. Erratum in: Nat Aging. 2021 Aug;1(8):748. doi: 10.1038/s43587-021-00102-x. PMID: 34888528; PMCID: PMC8654267.
Auteurs : L. Rouch1, P. De Souto Barreto1, Y. Rolland1, S. Guyonnet1, W.H. Lu1, J.M. Lemaitre2, D. Furman3, P. Cestac1, S. Andrieu1, B. Vellas1((1) IHU Healthage – Toulouse (France), (2) IRMB – Montpellier (France), (3) Buck Institute For Research On Aging – Novato (United States)